Durante muchos años, los investigadores se han preguntado cómo las ranas logran evitar infecciones rápidamente, pese a vivir en ambientes altamente contaminados. Un ejemplo notable es la rana asiática Odorrana andersonii, rebautizada así como homenaje al zoólogo estadounidense John Anderson (1833-1900) y a la que también se la conoce como rana apestosa por el olor desagradable que emite para ahuyentar a posibles depredadores. Pero este no es su único mecanismo de defensa. Al igual que otros anfibios, también secreta péptidos (moléculas formadas por la unión de varios aminoácidos) antimicrobianos por la piel que le ayudan a evitar infecciones bacterianas y fúngicas en el entorno húmedo que habitan. Sus compuestos son eficaces incluso ante cepas resistentes a los antibióticos convencionales. Esta peculiaridad ha llevado al laboratorio del biotecnólogo español César de la Fuente en la Universidad de Pensilvania a fijarse en ellos para desarrollar péptidos sintéticos con capacidades antibióticas frente a patógenos que resisten a los fármacos actuales y que preserva la microbiota intestinal. Sus desarrollos los recoge este martes Trends in Biotechnology (Cell).
Inspirados en las moléculas naturales de la Odorrana andersonii, sobre la que ya había descripciones científicas previas, el Machine Biology Group, liderado por César de la Fuente, ha desarrollado péptidos sintéticos con eficacia en las pruebas realizadas ante infecciones bacterianas gramnegativas, multirresistentes y responsables de afectaciones en heridas, el tracto urinario y el torrente sanguíneo así como de neumonías, peritonitis e incluso meningitis.
“Se había descrito hace unos años que la Odorrana andersonii generaba compuestos que podrían ser antibióticos. Tomamos esas secuencias y modificamos sus aminoácidos de manera sistemática para averiguar cuáles eran los que contribuían a la función antibiótica. Eso nos permitió entender una serie de reglas para diseñar moléculas nuevas, sintéticas, más potentes contra bacterias clínicamente relevantes, que no fueran tóxicas, que no afectasen al microbioma, que no tuviesen efectos adversos y ante los que las bacterias no desarrollan resistencias. Es muy prometedor”, resume De la Fuente.
El nuevo sistema ha consistido en, a partir de la base molecular obtenida de la rana, utilizar bioingeniería, biología sintética y modelado computacional para modificar características clave, como la capacidad de las moléculas para unirse a las membranas bacterianas (hidrofobicidad) y su carga eléctrica, para atacar al patógeno sin afectar a las células sanas o microbiota del intestino. “Este método no solo aumenta la eficacia, sino que también disminuye el riesgo de resistencia y ofrece una alternativa más sofisticada a los antibióticos convencionales”, explica la investigadora italiana Angela Cesaro.
La actividad antimicrobiana ha dado resultados similares a los de antibióticos existentes como la polimixina B y la levofloxacina, pero sin estimular la resistencia de los patógenos a los fármacos actuales.
“En contraste con los antibióticos de amplio espectro convencionales, nuestros péptidos se dirigen de manera específica a los patógenos gramnegativos, al mismo tiempo que mantienen intactas las bacterias grampositivas y los microorganismos beneficiosos del intestino. Esta es una característica poco común y valiosa que podría conducir al desarrollo de terapias antimicrobianas más precisas y avanzadas”, detalla la investigadora, también española, Lucía Ageitos Castiñeiras.
Los compuestos han sido testados en modelos de ratón de relevancia preclínica y permitieron la disminución significativa de infecciones de piel y profundas del músculo.
La clave del trabajo, que ha supuesto años de investigaciones, no es solo el hallazgo de los compuestos, sino el proceso sistemático para su desarrollo, lo que permite seguir avanzando en la creación de moléculas en el laboratorio. “Nos permite conocer las reglas del juego, los principios básicos y fundamentales, cómo funcionan estos péptidos y cómo podemos aprender de las moléculas naturales para luego poder programar moléculas completamente sintéticas que pueden ser potenciales terapias en un futuro”, resalta De la Fuente.
Con el trabajo, para el investigador, se han saldado “cuentas pendientes” en el desarrollo de potenciales antibióticos. Una de ellas es vencer la capacidad de las bacterias para hacerse resistentes a los fármacos, una de las amenazas de la humanidad, según la Organización Mundial de la Salud; otra es desarrollar compuestos que no sean tóxicos para las células humanas; y la última, evitar el efecto adverso habitual de los antibióticos actuales, que matan también las bacterias buenas del sistema digestivo humano, esenciales para mantener la salud y el bienestar.
“A medida que la resistencia a los antibióticos sigue en aumento, el desarrollo de terapias de próxima generación se ha convertido en una prioridad global. Estos hallazgos subrayan el papel vital que la innovación en la investigación puede desempeñar en la protección de la salud pública”, afirma De la Fuente. “La resistencia bacteriana a los antibióticos representa una amenaza existencial para la humanidad. Sin una sólida inversión en investigación básica y traslacional será imposible afrontar con éxito este desafío global tan grave”.
Coincide con este planteamiento Sophia Padilla, autora principal de un estudio publicado en Journal of the American Chemical Society sobre una droga con potencial antibacteriano. La investigadora admite que la carrera de los antibióticos supone un esfuerzo continuo y costoso y aboga por la innovación en este campo. “En términos de desarrollo, creo que no deberíamos centrarnos únicamente en modificar lo que ya sabemos que funciona, sino más bien en adoptar un nuevo enfoque”, defiende.
Padilla, con un equipo de la Universidad de California-Irvine, ha descrito el desarrollo de un candidato a fármaco que puede detener las bacterias antes de que tengan la oportunidad de causar daño. Se trata de una variante de un medicamento existente para bacterias intestinales llamado vancomicina y que se usa como último recurso para pacientes extremadamente enfermos. La nueva versión se une a las moléculas que las bacterias necesitan para construir una pared celular protectora.
Por otra parte, un equipo de investigación de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign, dirigido por el profesor de bioquímica Joe Sanfilippo, ha probado agentes antibióticos contra el Pseudomonas aeruginosa, considerado uno de los patógenos más resistentes. Introdujeron los medicamentos en un fluido y detectaron que la eficacia era mayor cuando las tasas de flujo eran más altas. “Mediante el uso de esta tecnología microfluídica, a menudo utilizada en ingeniería, en un entorno biológico, descubrimos que el flujo de fluido es muy importante para la actividad de los antibióticos. Tenemos la oportunidad de mejorar nuestra detección y pruebas de drogas considerando este efecto”, explica Sanfilippo. El equipo publicó sus resultados en la revista Science Advances.
